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2022年1月11日，Cell Reports（五年影响因子10.394）发表了云南大学生命科学学院/中心梁斌研究员实验室题为“NHR-80 senses the mitochondrial UPR to rewire citrate metabolism for lipid accumulation in Caenorhabditis elegans”的研究论文，发现抑制线粒体TCA循环导致柠檬酸累积，特异性地激活线粒体非折叠蛋白反应（Mitochondrial unfolded protein response，UPRmt）与脂质累积，核受体因子NHR-80响应柠檬酸引起的UPRmt，把累积的柠檬酸转化为脂质储存。

核仁、内质网、线粒体等细胞器对维持细胞的能量代谢稳态极其重要。梁斌实验室前期发现，抑制细胞核中核糖体生物发生途径引起核仁应激，导致细胞将能量转化为脂质储存（Nature Communications, 2018）；最近，他们发现，单甲基支链脂肪酸C17iso是维护内质网形态和功能稳态的重要脂质分子，进而调控脂滴的生长和增大（Journal of Cell Biology，2021）。线粒体被称为细胞能量工厂，通过三羧酸（TCA）循环（也称之为柠檬酸）和氧化磷酸化途径产生ATP，供细胞正常生理活动。梁斌团队发现，RNAi沉默抑制柠檬酸循环，特异的激活UPRmt，而不会激活内质网应激反应或胞质应激反应。进一步研究发现，aco-2/idha-1RNAi导致胞内柠檬酸显著累积，特异地激活UPRmt并且导致LD增大和脂肪储存增多。外源添加柠檬酸实验证实了胞内柠檬酸应激能激活UPRmt并导致脂质积累。分子机制上，应激信号由转录因子DVE-1感应并转录激活核受体因子NHR-80，进而转录激活参与脂肪酸和甘油三酯合成基因的转录表达如scd和dgat-2等，最终促进脂质合成，将多余的柠檬酸转化为脂质储存。该研究不仅报道了一种新的UPRmt方式——线粒体柠檬酸代谢积累激活UPRmt，而且揭示了NHR-80是细胞响应UPRmt并协调脂质代谢和脂肪累积的关键信号因子（见图1）。

云南大学生命科学学院/中心梁斌研究员、云南中医药大学邹晓菊教授、云南农业大学李卫真教授为该文章的共同通讯作者，杨仁丹科研助理、李雅梅博士（目前是中科院上海神经所博后）为共同第一作者。本研究也得到中国科学院遗传与发育生物学研究所田烨研究员课题组、云南大学杨崇林研究员课题组的帮助。本研究得到科技部重大研发计划、国家自然科学基金委、云南省科技厅、云南大学引进人才等经费的资助。生命科学研究中心共聚焦显微镜平台、代谢平台为本。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.110206

图1. NHR-80响应线粒体应激介导脂质累积的作用机制图